Peptyd leku

Peptydy leków to klasa związków składających się z aminokwasów połączonych wiązaniami peptydowymi, zazwyczaj składających się z 2 do 50 aminokwasów, opracowanych do stosowania jako leki terapeutyczne. Należą do tradycyjnych małocząsteczkowych leków chemicznych (masa cząsteczkowa<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da) i stanowią ważną kategorię leków.
 

Podstawowe cechy i zalety:
1. Wysoka specyficzność i siła działania: Leki peptydowe mogą selektywnie wiązać się z obiektami docelowymi (takimi jak receptory i enzymy), takimi jak naturalne ligandy (takie jak hormony i cytokiny), dlatego zwykle mają silne działanie terapeutyczne i stosunkowo niewielkie skutki uboczne.
2. Dobre bezpieczeństwo: Peptydy są ostatecznie metabolizowane w organizmie do aminokwasów, zwykle bez kumulowania się toksyczności, a metabolity są nieszkodliwe.
3. Różnorodne projekty: Układając i łącząc sekwencje aminokwasów, można zaprojektować peptydy o specyficznych strukturach przestrzennych i funkcjach tak, aby działały na cele „nielekowe”, na które trudno oddziaływać tradycyjnym małym cząsteczkom.
 

Główne wyzwania:
1. Trudności w podaniu doustnym: Łatwo ulega rozkładowi pod wpływem enzymów w przewodzie pokarmowym i trudno jest wchłaniany przez ścianę jelita.
2. Słaba stabilność w osoczu: łatwo ulega hydrolizie przez proteazy we krwi, co skutkuje krótkim-okresem półtrwania.
3. Niska przepuszczalność błony: Zwykle trudno jest przeniknąć przez błonę komórkową, dlatego działa głównie na cele na powierzchni komórki (takie jak GPCR, kanały jonowe).
Aby przezwyciężyć te wyzwania, przy opracowywaniu leków często wykorzystuje się strategie takie jak modyfikacje chemiczne (takie jak PEGylacja, modyfikacja łańcucha kwasów tłuszczowych, cyklizacja, wprowadzenie D-aminokwasów), nowe systemy dostarczania leków (takie jak zastrzyki, inhalatory, plastry przezskórne) oraz rozwój leków sprzężonych z peptydami.
 

Główne kategorie i przykłady peptydów lekowych
Niektóre ciężkie lub reprezentatywne peptydy lekowe sklasyfikowane według dziedziny terapeutycznej:
1. Dziedzina chorób metabolicznych
Jedna z najbardziej udanych dziedzin leków peptydowych.
·Agonista receptora glukagonopodobnego peptydu-1:
·Liraglutyd,semaglutyd, dulaglutyd: są to analogi GLP-1, które aktywują receptory GLP-1 w celu wzmożenia wydzielania insuliny, hamowania wydzielania glukagonu, opóźniania opróżniania żołądka i zmniejszania apetytu w sposób zależny od stężenia glukozy. Stosowany jest w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości. Simeglutyd (nazwa handlowa Wegovy/Ozempic) jest obecnie jednym z najbardziej cenionych leków.

Semaglutyd jest długo działającym, selektywnym, konkurencyjnym agonistą GLP-1R, który może przenikać przez barierę krew-mózg. Semaglutyd aktywuje GLP-1R, promując wydzielanie insuliny, hamując opróżnianie żołądka i apetyt, jednocześnie wzmacniając autofagię, hamując stres oksydacyjny i apoptozę. Semaglutyd reguluje również funkcję mitochondriów i metabolizm lipidów (np. zmniejsza wytwarzanie tłuszczu de novo w wątrobie). Semaglutyd ma takie działanie, jak obniżenie poziomu cukru we krwi, utrata masy ciała, neuroprotekcja (np. poprawa funkcji motorycznych w modelach choroby Parkinsona, zmniejszenie agregacji alfa synukleiny) i poprawa stłuszczenia wątroby. Semaglutyd może znaleźć zastosowanie w badaniach chorób neurodegeneracyjnych i chorób wątroby, m.in

cukrzyca typu 2, otyłość, choroba Parkinsona, stłuszczeniowa choroba wątroby związana z metabolizmem (MASLD) i nowotwory.

Badania in vitro
1. Eksperyment z uszkodzeniem Anti A 25-35: Semaglutyd (1-100 nM; 24 h) znacząco zwiększał przeżywalność komórek SH-SY5Y, zwiększał ekspresję białek związanych z autofagią, takich jak LC3II, Atg7, Beclin-1 i P62, hamował Bax i zwiększał poziom Bcl-2, wzmacniając autofagię, hamując apoptozę i chroniąc komórki nerwowe.
2. Eksperyment z komórkami raka płaskonabłonkowego jamy ustnej (OSCC): Semaglutyd (5-40 μM; 48 h) w sposób zależny od dawki hamuje proliferację, migrację i inwazję komórek Cal27 i HSC4, zwiększa poziom E-kadheryny i zmniejsza poziom wimentyny, aktywuje szlak sygnałowy P38 MAPK (zwiększona ekspresja p-P38) i indukuje komórki apoptoza.
 

Badania in vivo
Podczas przeprowadzania doświadczeń na zwierzętach można wybrać wstrzyknięcie podskórne lub dootrzewnowe.
Model przeszczepionego nowotworu raka płaskonabłonkowego jamy ustnej (OSCC)
Semaglutyd (3 ? Ścieżka MAPK.
Model choroby Parkinsona wywołanej przewlekłym MPTP
Semaglutyd (25 nmol/kg; wstrzyknięcie dootrzewnowe; raz na 2 dni; 30 dni) poprawił model przewlekłej choroby Parkinsona wywołanej MPTP i jej dysfunkcję motoryczną u myszy, zwiększył liczbę neuronów tyrozynowych (TH)-dodatnich w istocie czarnej, zmniejszył agregację alfa-synukleiny i aktywację komórek glejowych oraz obniżył poziom markera stresu oksydacyjnego 4-HNE.
Model stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną (MASLD).
Semaglutyd (25 μg/kg/tydzień+100 μg/kg/tydzień; wstrzyknięcie podskórne; raz w tygodniu; w 11-tygodniowym modelu myszy ze stłuszczeniową chorobą wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną (MASLD) zmniejszono masę ciała, poziom glukozy we krwi i enzymy wątrobowe w surowicy (ALT, AST, AP), zmniejszono odkładanie triglicerydów w wątrobie, stłuszczenie wątroby i balonowanie hepatocytów uległy poprawie, a de novo markery adipogenne Acaca i Scd1 uległy obniżeniu.
·Insulina i jej analogi:
·Insulina aspart, insulina detec i insulina tegu: modyfikują naturalną insulinę poprzez inżynierię genetyczną, zmieniają czas jej rozpoczęcia i czas działania oraz zapewniają bardziej elastyczną i stabilną kontrolę poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą.

2. W zakresie leczenia nowotworów
·Terapia radionuklidowa receptora peptydowego:
·Lutet-177 DOTATATE: Stosowany w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego i trzustki dodatnich pod względem receptorów somatostatyny. Peptydy (DOTATATE) służą jako „system nawigacji” ukierunkowany na komórki nowotworowe, przenosząc radioaktywne izotopy (lutet 177) jako „głowice bojowe” zabijające komórki.
·Cytotoksyczne sprzężone peptydy:
·Peptyd Miqin: peptyd ściany komórkowej zamknięty w liposomach, stosowany w leczeniu kostniakomięsaka bez przerzutów, który może aktywować makrofagi do ataku na nowotwór.
· Ukierunkowane peptydy terapeutyczne:
·Kafzomib: inhibitor proteasomu (modyfikowany keton tetrapeptydylowy) stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego.
3. Obszar chorób układu krążenia
·Mózgowy analog peptydu natriuretycznego: Nasilid: rekombinowany ludzki peptyd natriuretyczny typu B-, stosowany w dożylnym leczeniu ostrej niewyrównanej niewydolności serca, może rozszerzać naczynia krwionośne, ułatwiać oddawanie moczu i zmniejszać obciążenie serca.
·Peptyd antykoagulant: Biwalirudyna: bezpośredni inhibitor trombiny (20 aminokwasów) stosowany w leczeniu przeciwzakrzepowym w terapii przezskórnej interwencji wieńcowej.
4. Pole antybakteryjne
·Peptydy przeciwdrobnoustrojowe lub antybiotyki peptydowe:
·Daptomycyna: cykliczny antybiotyk peptydowy, który zabija bakterie Gram-dodatnie, w tym gronkowca-opornego na metycylinę, Staphylococcus aureus, poprzez zakłócanie potencjału błonowego komórek bakteryjnych.
·Polimyksyna B/E: antybiotyk peptydowy będący jednym z leków „ostatniej linii obrony” stosowanych w leczeniu infekcji wywołanych przez wielolekooporne-bakterie Gram-ujemne, takie jak Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa.
5. Pole endokrynologiczne i rozrodcze
·Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę:
·Leuprorelina i Goserelina: agoniści GnRH. Długotrwałe stosowanie może hamować wydzielanie gonadotropiny przysadkowej, która jest stosowana w leczeniu raka prostaty, raka piersi, endometriozy i przedwczesnego dojrzewania centralnego.
·Analogi somatostatyny:
·Oktreotyd i Lantreotyd: Stosowane do kontrolowania objawów akromegalii i leczenia zespołów związanych z nowotworami przewodu pokarmowego, trzustki i nowotworami neuroendokrynnymi (takimi jak zespół rakowiaka).
6. W zakresie chorób układu kostnego
·Analogi hormonów przytarczyc:
·Teryparatyd i abalotyd: to fragmenty PTH lub pokrewnych peptydów, które mogą promować tworzenie kości i są stosowane w leczeniu ciężkiej osteoporozy.
7. Odczynniki diagnostyczne
·Peptydy znakowane radioaktywnie:
·Gal-68 DOTATATE/DOTATOC: Używany do obrazowania pozytonowej tomografii emisyjnej i diagnostyki lokalizacyjnej guzów neuroendokrynnych wykazujących ekspresję receptorów somatostatyny.

Peptydy lekowe stały się nieodzowną częścią opracowywania nowoczesnych leków ze względu na ich wysoką selektywność, skuteczność i dobre bezpieczeństwo. Wraz z szybkim rozwojem technologii, takich jak peptydy doustne, leki sprzężone z peptydami, peptydy dwufunkcyjne/wielofunkcyjne oraz projektowanie peptydów w oparciu o komputery i sztuczną inteligencję, perspektywy zastosowań peptydów lekowych będą jeszcze szersze. Rozrastają się one ze „środka” pomiędzy lekami drobnocząsteczkowymi i biomakrocząsteczkowymi do kategorii leków głównego nurtu, które mogą precyzyjnie oddziaływać na choroby oporne na leczenie i mają wyjątkowe zalety terapeutyczne.